El alzhéimer es la forma más común de demencia y afecta a unas 800.000 personas en España, según la Sociedad Española de Neurología (SEN). Esta patología compleja y multifactorial, que suele desarrollarse después de los 65 años, tiene un fuerte componente genético. Se cree que la mayoría de los casos están causados por la interacción de diferentes factores de predisposición genética y ambientales.

Aún no existe cura; los medicamentos disponibles se dirigen principalmente a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento. Por ello, uno de los principales retos de la investigación es caracterizar mejor sus factores de riesgo y proponer nuevas dianas terapéuticas.

Ahora, investigadores de Europa, EE UU y Australia han identificado 75 regiones del genoma asociadas al alzhéimer. De ellas, 42 son nuevas, es decir, nunca se habían implicado en la enfermedad. Los resultados, publicados en Nature Genetics, aportan más conocimientos sobre los mecanismos biológicos implicados y acercan un mejor diagnóstico y tratamiento.

El equipo internacional, que cuenta con participación española, realizó un estudio de asociación de todo el genoma (conocido como GWAS) sobre el mayor grupo de pacientes creado hasta ahora, bajo la coordinación del director de investigación del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Medicina de Francia (Inserm), Jean-Charles Lambert.

“El componente genético de las formas comunes de la enfermedad de Alzheimer es muy elevado, especialmente para una patología asociada al envejecimiento. Entender dicho componente es uno de los principales retos de la comunidad investigadora”, explica a SINC Lambert.

La muestra consistía en 111.326 personas a las que se les había diagnosticado la enfermedad o tenían parientes cercanos con esta afección, y 677.663 controles sanos, cuyos datos proceden de varias grandes cohortes europeas agrupadas en el consorcio European Alzheimer & Dementia BioBank (EADB) con el objetivo de examinar factores de riesgo genético asociados a aspectos concretos de la patología.

“Tras este importante descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles un significado en relación con nuestros conocimientos clínicos y biológicos, y así comprender mejor los mecanismos celulares y los procesos patológicos implicados”, continúa el experto.

Nuevos hallazgos para este tipo de demencia

Desde hace años se conocen bien dos fenómenos patológicos cerebrales relacionados con la enfermedad de Alzheimer: la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas.

Estos hallazgos confirman y amplían nuestros conocimientos sobre los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías de investigación terapéutica

Jean-Charles Lambert, Inserm

En el nuevo trabajo, los científicos confirmaron la importancia de estos procesos. Sus análisis de las distintas regiones del genoma confirman que algunas están implicadas tanto en la producción de péptidos amiloides como en la función de la proteína Tau.

Además, su observación también revela que una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía –células inmunitarias presentes en el sistema nervioso central que eliminan las sustancias tóxicas– intervienen en esta patología.

“Por último, este estudio muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está implicada en la enfermedad”, añade Lambert. “Estos hallazgos confirman y amplían nuestros conocimientos sobre los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías de investigación terapéutica”.

Por ejemplo, confirman la utilidad de la realización de ensayos clínicos de terapias dirigidas a la proteína precursora del amiloide, la continuación de la investigación sobre las células microgliales iniciada hace unos años y la focalización en la vía de señalización del TNF-alfa.

Puntuación de riesgo

Asimismo, los investigadores idearon una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo desarrollarán, en los tres años siguientes a su manifestación clínica, la enfermedad de Alzheimer.

“Aunque esta herramienta no está pensada aún para su uso en la práctica clínica, podría ser muy útil para categorizar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de los medicamentos que se están probando. Igualmente, permitirá optimizar los ensayos terapéuticos y, por tanto, acelerar el desarrollo de terapias eficaces”, subraya a SINC Lambert.

El equipo quiere ahora continuar su investigación en un grupo aún más amplio y desarrollar otros enfoques de biología celular y molecular para determinar su papel en el desarrollo de la patología.

Igualmente, como la investigación se ha realizado principalmente en poblaciones caucásicas, una de las consideraciones para el futuro será realizar el mismo tipo de estudios en otros grupos para determinar si los factores de riesgo son los mismos, lo que reforzaría su importancia en el proceso fisiopatológico.

“La enfermedad de Alzheimer es la demencia más común entre muchas otras. Sin embargo, el diagnóstico clínico es incorrecto en un 20 % de los casos. Hay una gran cantidad de trabajo por hacer para comprender mejor el componente genético de estas poblaciones”, concluye.